【神経科学トピックス】
“感覚”の可塑的変化に関わるコフィリン1遺伝子を介したメカニズムの発見

【神経科学トピックス】

“感覚”の可塑的変化に関わるコフィリン1遺伝子を介したメカニズムの発見

東京大学大学院医学系研究科
特任助教  坪田 匡史  

 大脳皮質の神経細胞で起こる可塑的変化は、私達が日々行っている学習や記憶の基礎となる機能です。特定の神経回路を構成する神経細胞間のシナプス結合の強度の変化がこうした可塑性の基盤となっています。アクチン結合タンパク質であるコフィリン1は、シナプス結合の強度を、樹状突起スパインの形態を変化させることによって制御する因子であり、これまで海馬においてその機能が詳細に研究されてきました。しかし、大脳皮質における役割、特に、どの神経回路の可塑的変化においてその機能を果たすかという点は未解明でした。
 本研究では、成体の経験依存的可塑性研究のモデルとして汎用されるラットの体性感覚野バレル皮質において、この検証を行いました。バレル皮質には、各ひげに対応するバレルカラム(主に対応するひげの感覚を表象する円柱状の構造)が、ひげの生えるパターンと同様のパターンで並んでいます。一部のひげの感覚を人工的に遮断(除毛)することにより、遮断されたひげ(遮断ひげ)に対応するカラム(遮断カラム)と保存されたひげ(保存ひげ)に対応するカラム(保存カラム)との境界で特異な現象が起こります。入力のない領域の縮小と入力が保たれた領域の拡大、すなわち、遮断カラムの縮小と、それに隣接する保存カラムの遮断カラムへの拡大が同時に誘導されます(図A)。この際、各カラムの中の様々な大脳皮質層において、樹状突起スパインの再構成を伴う可塑的変化が起こります。コフィリン1がこの際にどの神経回路で機能しているかを調べるため、本研究では、ウイルスベクターを用いて、遮断カラムの皮質2/3層に限定した局所的な遺伝子操作 (コフィリン1の発現を“ノックダウン”する操作) をラットに施しました(図B)。その結果、保存カラムの拡大には、遮断カラム内の神経細胞におけるコフィリン1が必要である一方で、遮断カラムの縮小には必要ではない、という対照的な事実が明らかとなりました。そして、保存カラムの拡大には、保存カラム2/3層→遮断カラム2/3層間の結合におけるコフィリン1依存的な樹状突起スパインの密度増加が伴うことが分かりました(図C, D)。以上の結果は、コフィリン1が、カラム間を横断する神経回路において神経細胞の形態を制御することにより、バレル皮質の可塑的変化に関わっていることを示唆します。
 本研究成果は、大脳皮質におけるコフィリン1の機能解明を大きく前進させるものであるとともに、ノックアウトマウスを用いた研究に代表される、大脳皮質の広い領域で一度に特定の遺伝子操作を行う手法から、着目する神経回路のみにおいて遺伝子操作を行う手法への発展を示した重要な成果と考えられます。

Cofilin1 Controls Transcolumnar Plasticity in Dendritic Spines in Adult Barrel Cortex.
Tsubota T, Okubo-Suzuki R, Ohashi Y, Tamura K, Ogata K, Yaguchi M, Matsuyama M, Inokuchi K, Miyashita Y (2015) PLoS Biology 13(2): e1002070.


<図の説明>
(A)、実験の概略図。D1ひげのみを残し他のひげをすべて切る、という感覚遮断を行うことで、D1ひげ (保存ひげ) を表象する領域の拡大と遮断ひげを表象する領域の縮小が同時に誘導される。本研究では、D2カラム (遮断カラム) に限定的なコフィリン1のノックダウンを施し、その影響を検証した。(B)、マイクロRNAの発現によるコフィリン1ノックダウンの検証。発現マーカー (eYFP) が発現する領域で、コフィリン1の発現量の低下が認められた。(C)、カラム横断回路の可塑的変化に対するコフィリン1ノックダウンの影響の検証。保存カラムと遮断カラムそれぞれを別の蛍光タンパクでラベルし、同時に遮断カラムでコフィリン1をノックダウンした。カラム横断投射を密に受ける (遮断カラム神経細胞内の) 樹状突起領域においてスパイン密度を測定したところ、保存ひげの表象領域拡大に伴い、コフィリン1依存的なスパイン密度増加が起こることが明らかとなった。

<研究者の声>
世界人口がこれだけ増加し、それに伴い (おそらく今後も特に新興国において) 研究者人口が増加していく中で、頭だけで勝負しようとしていては (少なくとも自分の頭では) 絶対に勝てないと大学院時代の早期に悟り、日本人らしく他の人にはなかなか真似のできない技術力を身につけよう、と考えて修練を積んで参りました。本研究では、その成果を少しは出せたのではないかと思います。どんな時でも諦めないメンタリティを教えてくださった宮下先生、突然の訪問の際にも快く研究の相談に乗ってくださった井ノ口先生や大久保先生、そして宮下研究室の皆様に心より感謝申し上げます。

<略歴>
2008年 東京大学理学部生物化学科卒業 (深田吉孝研究室)。2014年 東京大学大学院医学系研究科博士課程修了 (宮下保司研究室)、医学博士。2014年より同 特任助教。