平成27年度時実利彦記念賞受賞者 渡辺雅彦先生
「神経活動依存的な神経回路発達と回路機能発現に関する分子解剖学的研究」

平成27年度時実利彦記念賞受賞者

「神経活動依存的な神経回路発達と回路機能発現に関する分子解剖学的研究」
北海道大学大学院医学研究科解剖学講座教授
渡辺雅彦

 この度、平成27年度時実利彦記念賞を受賞し、大変光栄に感じるとともに身の引き締まる思いです。選考委員ならびに神経科学学会の皆様に厚く御礼を申し上げます。
 私は、学部学生の頃から今日に至るまで解剖学教室に在籍し、解剖学の教育と研究を行ってきました。その間生命科学研究の技術的革新の波が解剖学領域にも押し寄せ、その過程で異分野の優れた研究者とも出会い、さまざまな偶然とそれに伴う必然とが重なりあってできてきたのが今回の受賞課題の研究です1)。
 これまで、神経活動依存的な神経回路発達と回路機能発現の基盤となるグルタミン酸シナプス伝達とその調節の仕組みや仕掛けを、「分子解剖学molecular anatomy」と「形態生物学morphological biology」の2つの視点から追求してきました。分子解剖学では、高い特異性と感度を備えた組織化学的手法を用いて神経回路における分子の正確な発現や局在を記述し、その分子配置の空間特性や時間特性から回路発達と回路機能の分子基盤を理解しようとします。形態生物学では、野生型マウスや遺伝子改変マウスのシナプスや回路構築の形態学的表現型を捉え、回路発達と回路機能を制御する分子機構や分子機能を探求します。そのような眼で分子配置やシナプス構築を丹念に見ていると、時々予想外の現場と遭遇します。それが発端となって追求を開始するという「犬も歩けば棒に当たる」をモットーに、仮説指向型ではなく興味駆動型のスタイルで研究を続けてきました。
 イオンチャネル型グルタミン酸受容体には、グルタミン酸との結合能を失いイオンチャネル機能も失った不思議なGluD(GluRδ)ファミリーが存在します。GluD1とGluD2はそれぞれ異なるニューロンに発現しますが、どちらも入力選択的なシナプス後部発現を示し、その入力元が分泌するCblnファミリーとの結合を介してシナプス形成を制御します(図1)2-4)。また、臨界期とよばれる生後早期には、競合的なシナプスの刈込み(強化と除去)と神経投射の可塑性(拡大と縮小)が容易に起こり、生活履歴を反映する神経回路へと改築されます。ここで、活動依存的な細胞内Ca2+濃度上昇を媒介するNMDA型グルタミン酸受容体、グループI代謝型グルタミン酸受容体、P/Q型カルシウムチャネルはシナプスの刈込みを制御し5-7)、細胞外グルタミン酸濃度調節に関わるグルタミン酸輸送体は神経投射の可塑性を促進します(図2)8)。扁桃体基底核を含む大脳皮質系領域においてグルタミン酸とGABAとCCKを共放出する特異な陥入型シナプスが形成され、ここに逆行性シナプス伝達を制御する内在性カンナビノイド伝達分子が集中的に発現し、活動依存的な高次神経機能制御の結節点となっていることが示唆されます(図3)9,10)。GABA作動性シナプス後部の一部は、ニューロリジンを介してドーパミンなどの神経調節性投射線維に係留性接着のための足場を提供し、これにより神経調節の標的選択性を与えていると考えられます。
 これまで私の興味駆動型の研究を一緒に進めてくれた教室の仲間や、測り知れないほどの協力をいただいた共同研究者の皆様に深く感謝すると共に、今後とも生命機能理解の一助となるような解剖学研究を推進していきたいと決意を新たにしております。

図1 GluD2(GluRδ2)は小脳プルキンエ細胞の平行線維シナプスの結合を強化し、登上線維支配の遠位化とそれによる多重支配を防止する。GluD2欠損マウスでは、遠位樹状突起における平行線維シナプス形成が障害されてフリースパインが多数出現する。登上線維はこれを異所性支配して遠位化し、それが周囲のプルキンエ細胞にも及ぶことにより複数の登上線維の多重支配が頻発する(文献2より)。

図2 NMDA型グルタミン酸受容体のGluN2Bは体性感覚野のシナプス刈込みを促進し、GluN2Dは遅延させる。GluN2Bヘテロ欠損マウスでは野生型マウスに比べバレルの出現が遅れ、GluN2Dホモ欠損マウスではバレルの出現が早まっている(文献7より)。

図3 扁桃体基底核や一部の皮質系領域では、VGluT3/CCK共陽性のGABA作動性終末が錐体細胞に対して陥入型シナプスを選択的に形成し、そこにカンナビノイド伝達分子が集中的に発現する(文献10より)。

【受賞者略歴】
1984年 東北大学医学部医学科卒
1988年 筑波大学大学院医学研究科博士課程修了
1988年 金沢大学医学部助手(解剖学第1講座)
1990年 東北大学医学部助手(解剖学第2講座)
1992年 北海道大学医学部助教授(解剖学第1講座)
(1993-1994年 米国ノースカロライナ大学において文部省在外研究員)
1998年 北海道大学大学院医学研究科教授(解剖学講座解剖発生学分野)、現在に至る


【文献】
1.天使のウインクはあの香りと共に。探日録 (GEヘルスケア), 2015年
http://www.gelifesciences.co.jp/newsletter/tanjitsuroku/1411.html?utm_source=wh_141118

2. Kurihara H, Hashimoto K, Kano M, Takayama C, Sakimura K, Mishina M, Inoue Y, Watanabe M: Impaired parallel fiber-Purkinje cell synapse stabilization during cerebellar development of mutant mice lacking the glutamate receptor δ2 subunit (GluRδ2). J. Neurosci. 17:9613-9623, 1997.

3. Ichikawa R, Yamasaki M, Miyazaki T, Konno K, Hashimoto K, Tatsumi H, Inoue Y, Kano M, Watanabe M: Developmental switching of perisomatic innervation from climbing fibers to basket cell fibers in cerebellar Purkinje cells. J. Neurosci. 31:16916-16927, 2011.

4. Konno K, Matsuda K, Nakamoto C, Uchigashima M, Miyazaki T, Yamasaki M, Sakimura K, Yuzaki M, Watanabe M: Enriched expression of GluD1 in higher brain regions and its involvement in parallel fiber-interneuron synapse formation in the cerebellum. J. Neurosci. 34:7412-7424, 2014.

5. Hashimoto K, Ichikawa R, Takechi H, Inoue Y, Aiba A, Sakimura K, Mishina M, Hashikawa T, Konnerth A, Watanabe M, Kano M: Roles of GluRδ2 and mGluR1 in climbing fiber synapse elimination during postnatal cerebellar development. J. Neurosci. 21:9701-9712, 2001.

6. Miyazaki T, Yamasaki M, Hashimoto K, Yamazaki M, Abe M, Usui H, Kano M, Sakimura K, Watanabe M: Cav2.1 in cerebellar Purkinje cells regulates competitive excitatory synaptic wiring, cell survival, and cerebellar biochemical compartmentalization. J. Neurosci. 32:1311-1328, 2011.

7. Yamasaki M, Okada R, Takasaki C, Toki S, Fukaya M, Natsume R, Sakimura K, Mishina M, Shirakawa T, Watanabe M: Opposing role of NMDA receptor GluN2B and GluN2D in somatosensory development and maturation. J. Neurosci. 34:11534-11548, 2014.

8. Takasaki C, Okada R, Mitani A, Fukaya M, Yamasaki M, Fujihara Y, ShirakawaT, Tanaka K, Watanabe M: Glutamate transporters regulate lesion-induced period plasticity in the developing somatosensory cortex. J. Neurosci. 28:4995-5006, 2008.

9. Yoshida T, Uchigashima M, Yamasaki M, Katona I, Yamazaki M, Sakimura M, Kano M, Yoshioka M, Watanabe M: Unique inhibitory synapse with particularly rich endocannabinoid signaling machinery on pyramidal neurons in basal amygdaloid nucleus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 108:3059-3064, 2011.

10. Omiya Y, Uchigashima M, Konno K, Yamasaki M, Miyazaki T, Yoshida T, Kusumi I, Watanabe M: VGluT3-expressing CCK-positive basket cells construct invaginating synapses enriched with endocannabinoid signaling proteins in particular cortical and cortex-like amygdaloid regions of mouse brains. J Neurosci, 35:4215-4225, 2015.