【神経科学トピックス】
シナプス可塑性による海馬発火パターンの制御 ~ガンマ波への位相固定と場所細胞に着目して~

【神経科学トピックス】

シナプス可塑性による海馬発火パターンの制御 ~ガンマ波への位相固定と場所細胞に着目して~

大阪大学 大学院医学系研究科 分子行動神経科学
日本学術振興会特別研究員SPD 北西卓磨

神経細胞の正確な発火タイミングは、脳の情報処理に重要です。一部の神経細胞は、ガンマ波という脳波の特定の位相で発火するように発火タイミングが調節されます。この現象は位相固定 (phase locking) と呼ばれています。位相固定は、ミリ秒の精度で同期した発火を生じるため、下流の脳領域を強力に興奮させます。そのため、領域間の情報伝達を促進し、記憶・学習などの高次機能に重要な役割を果たすと考えられています。
 ガンマ波への位相固定の確立には、興奮性-抑制性シナプス入力のバランスが寄与すると考えられてきましたが、詳細なメカニズムは不明でした。私たちは、シナプス可塑性が、シナプス入力のバランスを変調することで位相固定を制御すると考えました。そこで、この仮説を検証するため、海馬CA1野錐体細胞のシナプス可塑性を抑制し、これらの神経細胞の活動を計測することにしました。具体的には、グルタミン酸受容体GluR1依存性の長期増強を阻害するウイルスベクターを海馬CA1の局所に注入し、行動中の動物から、マルチユニット記録法を用いてこの領域の神経活動を一斉に計測しました。この局所遺伝子改変法により、脳機能全般や動物の行動は正常に保ちつつ、シナプス可塑性と発火活動との直接的な因果関係を調べることが可能になりました (図A)。
 海馬の神経細胞は場所細胞として活動し、その活動は空間情報の学習に重要な働きをします(日本神経科学学会ホームページ「本年度のノーベル生理学・医学賞の解説」参照)。シナプス可塑性を介して新たな空間情報を獲得する過程を調べるため、動物に新奇環境を提示したところ、コントロールの神経細胞では、海馬CA3野からCA1野へと伝播する「遅いガンマ波」への位相固定が増強することが分かりました。また、位相固定の強い細胞ほど、空間選択性の高い場所細胞活動を形成しました。一方、シナプス可塑性を阻害した神経細胞では、遅いガンマ波への位相固定の増強が失われました。さらに、場所細胞活動の形成もコントロール群に比べて遅れることが分かりました。内側嗅内皮質からCA1野へと伝播する「速いガンマ波」への位相固定は、新奇環境で変化せず、シナプス可塑性を阻害しても影響を受けませんでした。
 こうした結果は、シナプス可塑性が、遅いガンマ波への位相固定と、場所細胞活動という二種類の発火パターンの形成を制御する細胞メカニズムであることを示しています (図B)。また、遅いガンマ波はCA3→CA1、速いガンマ波は内側嗅内皮質→CA1と伝搬することを考慮すると、シナプス可塑性は特定の投射経路に沿った情報伝達を促進する役割を持つことも示唆されました (図C)。この研究は、新奇経験にともなう海馬回路活動の一連の流れを明らかにし、この回路活動を制御する鍵がシナプス可塑性であることを示しました。

Novelty-induced phase-locked firing to slow gamma oscillations in the hippocampus: requirement of synaptic plasticity. Kitanishi T, Ujita S, Fallahnezhad M, Kitanishi N, Ikegaya Y, and Tashiro A. (2015) Neuron, 86 (5): 1265-1276.

<図の説明>
(A) 実験系。片側の海馬CA1野の一部にのみシナプス可塑性を阻害するウイルスベクター (GluR1-c-tail) を導入し、マルチユニット記録法を用いて両側の神経活動を同時に計測しました。このような局所遺伝子改変を行った理由は、一般的な手法 (薬理学手法や遺伝子改変マウス) によるシナプス可塑性の操作では、着目する部位の活動だけでなく、脳活動全般に影響し、動物の行動異常を引き起こすためです。こうした広範な脳活動・行動の異常は、脳の局所におけるシナプス可塑性と発火活動の因果関係の解明を難しくします。この研究では、背側海馬CA1野の~20%の錐体細胞のみに遺伝子導入をおこない、脳活動・動物行動は正常に保ちつつ、シナプス可塑性と発火活動の因果関係を調べる実験系を作成しました。 (B) 結果の模式図。シナプス可塑性 (GluR1依存性LTP) を抑制すると、位相固定が減弱し、場所細胞活動の形成が遅れることがわかりました。 (C) 新奇環境における海馬の回路活動とシナプス可塑性の役割。

<研究者の声>
この研究は、ノルウェー科学技術大学の田代研究室で行ったものです。もちいる実験技術はどれも未経験でしたので、私にとって挑戦でしたが、ボスの粘り強いサポートにより出版にいたることができました。途中、ウイルスベクターの劇的な改良や、両側海馬の同時計測など、ブレークスルーに恵まれました。えられた多細胞記録データから情報処理を探る過程では、なかなか掴みきれない多次元データを相手に必死に格闘しました。留学中、隣のMoser研、Witter研からも大きな刺激を受けました。スライス電気生理は、池谷裕二先生、宇治田早紀子さんに助けていただきました。この場をお借りして感謝申し上げます。

<略歴>
2009年 東京大学大学院薬学系研究科 (松木則夫研究室) 博士課程修了、博士 (薬学)。同年、ノルウェー科学技術大学カヴリ研究所 (田代歩研究室) 博士研究員。2013年 京都大学白眉センター松尾直毅研究室にて日本学術振興会SPD、2014年より現職。