【神経科学トピックス】ニューロンが動き出すメカニズムを解明 ~ニューロンが脳内で正しく配置されるための最初のステップ~

東京大学 分子細胞生物学研究所 情報伝達研究分野 助教
伊藤 靖浩

 脳は(特に大脳では)様々な機能を持った種々のニューロンが層構造を作って配列されることで高度なネットワーク/情報処理機能を発揮しています。発生期の大脳新皮質において未分化な神経系前駆細胞からは次々と順序よく様々なニューロンが産み出されますが、その時間順序が皮質板内の空間順序に対応すること(inside-out様式)がよく知られています。このような順序の対応を正確に行ない正しい皮質構築を実現するためには、ニューロンが分化直後に移動することが重要です。しかし、神経系前駆細胞から産まれたニューロンが動き始めるまさに移動の最初のステップがどのようなメカニズムで制御されているのかはわかっていませんでした。
 ニューロン分化決定にはNeurog2などのプロニューラル転写因子が重要な役割を果たします。本研究では、これらのプロニューラル転写因子の下流で転写因子Scratch1/2が発現することを見出しました。さらに、Scratch1/2の過剰発現によって細胞が脳室面から離脱して脳室帯の外側に向かって移動すること、逆にScratch1/2のノックダウンによって分化したニューロンの移動の開始が阻害され配置が異常になることを見出しました。以上の結果から、Scratch1/2がニューロンの分化決定後に移動開始を誘導していることが示唆されました。
 神経系前駆細胞は、発生期の大脳において細胞間接着分子E-cadherinなどを細胞表面に発現し、各々の細胞の間で強固な細胞間接着を形成しています。興味深いことに、Scratch1/2はE-cadherinの発現を低下させることが明らかになりました。すなわち、神経系前駆細胞の集団から産まれたニューロンは、E-cadherinの発現が低下してまわりの細胞との接着が弱まることにより神経系前駆細胞の集団から離脱することが示唆されました。このように、細胞同士での接着が強固な細胞集団の中から接着が弱い細胞が産まれ、集団から離脱する現象は「上皮間葉転換」と呼ばれています。従って、本研究はニューロンの移動の開始が上皮間葉転換に類似したメカニズムで制御されていることを示唆しています。上皮間葉転換は個体の発生に重要な種々の場面で用いられる現象ですが、これまで脳発生に関わるという証拠はありませんでした。従って、本研究は脳発生に上皮間葉転換が関わっていることを示唆する世界で初めての成果であると考えられます。
Yasuhiro Itoh, Yasunobu Moriyama, Tsuyoshi Hasegawa, Takaho A. Endo, Tetsuro Toyoda, and Yukiko Gotoh, “Scratch regulates neuronal migration onset via an epithelial-mesenchymal transition-like mechanism” Nature Neuroscience, 16, 416-425, 2013


研究者の声
論文を仕上げるまでには幾多の困難がありましたが、後藤先生をはじめラボのメンバーのサポートのお陰でようやく論文を掲載することができました。一つの仕事を納得するかたちで仕上げることの大変さを改めて気付かされました。今回の論文では、神経系前駆細胞から産まれたニューロンが移動を開始するメカニズムの一端を明らかにしました。動き始めたニューロンがどのようなメカニズムによって正しい方向かつ適切な早さで目的地まで移動するのか?移動後にどのようにして軸索を目的の投射先にターゲットさせるのか?といった疑問に今後挑戦し、神経回路形成メカニズムの理解に貢献したいと考えています。

略歴
2002年、東京大学 工学部卒業。2007年、東京大学大学院 新領域創成科学研究科博士課程修了。日本学術振興会特別研究員(PD)を経て、2008年より東京大学 分子細胞生物学研究所 情報伝達研究分野(後藤由季子教授)助教。


図の説明
発生期の大脳新皮質において神経系前駆細胞は脳の内側の脳室帯と呼ばれる領域に存在し、お互いに接着しています。神経系前駆細胞が分裂すると片方の娘細胞がまずNeurog2を発現してニューロンに運命決定するとともに、その下流でScratch1/2を発現します。すると、ニューロンにおいてE-cadherinの発現が減少し、まわりの細胞との細胞間接着が低下します。やがてニューロンは脳室面から離脱し、脳表層に向かって移動を開始します。