グルタミン酸受容体に魅せられて

　この度は，日本神経科学学会奨励賞という栄えある賞を頂きまして、誠に有難うございます。今回、受賞対象となりました「シナプス機能を担うグルタミン酸受容体の生理的役割と動態に関する研究」は、私が大学院時代から現在に至るまで一貫して取り組んできたイオンチャネル共役型グルタミン酸受容体 (ionotropic glutamate receptor; iGluR) に関する研究であります。

　iGluRは、中枢神経系において速い興奮性伝達を担うと共に、記憶・学習の基礎となるシナプス可塑性や種々の神経疾患に伴うニューロン死に深く関わっていることが知られています。iGluRは、薬理学的性質から、AMPA型、KA型、NMDA型の３つのサブタイプに分けられ、現在までに、iGluRの分子的多様性、分子構造、機能について多くの知見が集積されています。私が大学院生として入学した群馬大学大学院医学系研究科第二生理学講座 (現 神経生理学講座) では、Ca2+透過型AMPA受容体の生理的意義について精力的な研究がなされており、私もそのプロジェクトに参加させて頂きました。中枢神経系の大部分のニューロンがCa2+非透過型AMPA受容体を発現するのに対し、Ca2+透過型AMPA受容体は、一部の介在ニューロンやグリア細胞において発現が認められていますが、当時、その機能的役割についてほとんど明らかにされていませんでした。私たちは、小脳バーグマングリア細胞に発現するCa2+透過型AMPA受容体を、ウイルスベクターを用いた外来性遺伝子導入法により、Ca2+非透過型受容体に機能変換すると、プルキンエ細胞の突起棘上のシナプスを包囲するグリア細胞突起の萎縮が観察され、それに伴い、興奮性シナプス後電流の減衰時間が遷延することを見出しました。この結果から、バーグマングリア細胞に発現するCa2+透過型AMPA受容体は、小脳シナプス機能を正常に保つための突起形態維持に重要であることを、世界に先駆けて報告することができました。

　その後、ウイルスベクターを用いた外来性iGluR導入法を、海馬CA1野錐体細胞、CA3野錐体細胞、そして、小脳プルキンエ細胞へと適用し、興奮性シナプス伝達を担うiGluRの生理的役割について、いくつかの新しい知見を得ることができました。中でも、海馬CA3野におけるシナプス可塑性の解析では、長期増強 (long-term potentiation; LTP) に伴うiGluRの輸送様式が、同一錐体細胞内でも、入力線維によって大きく異なることを見出しました。また、シナプス可塑性に伴ったiGluR輸送は、小脳平行線維−プルキンエ細胞間シナプスにおいても観察され、小脳機能に重要な長期抑圧 (long-term depression; LTD) の逆過程となり得る小脳LTPを解析し、これまで報告されていない新規なiGluR輸送機構を介することを報告することが出来ました (図１)。

　現在、iGluRの更なる機能追究のため、電気生理学、分子生物学、遺伝子工学といった従来の研究技術に加え、構造生物学やin silico研究など、多角的なアプローチがなされています。iGluR研究は、今後も、分子から個体の行動に至るあらゆるレベルの神経科学研究で、重要な地位を占め続けるものと考えられます。そのような中、iGluRに魅せられた一研究者として、これからもiGluRの機能解明に少しでも貢献できればと考えております。今後とも、御指導御鞭撻のほど、宜しくお願い申し上げます。

　最後になりますが、今回の受賞は、これまで私を支えて下さったたくさんの先生方のお力添えによるものと感謝しております。とりわけ、大学院時代からの恩師である群馬大学大学院医学系研究科 小澤瀞司 先生には、生理学の真髄と電気生理学の醍醐味をご教授頂きました。改めて、心より感謝申し上げます。また、実験操作・手法など直接ご指導下さいました群馬大学大学院医学系研究科 都筑馨介 助教授、齋藤康彦 講師、飯野昌枝 助手に感謝致します。さらに、留学時代から現在に至るまで、（見捨てず）、神経科学研究の面白さと厳しさ、そして、研究者人生に必要なノウハウをお教え下さいました慶應義塾大学医学部 柚�ｱ通介 教授に感謝し、厚く御礼申し上げます。

(写真)
留学先でのFarewell Party、ラボメンバーとともに　(米国セント・ジュード小児研究病院にて−2003年12月)
左より筆者、松田恵子博士、松田信爾博士、柚�ｱ通介博士、Ying Wang研究員

【略歴】