中枢神経疾患における組織傷害と修復を制御する生体応答

大阪大学大学院医学系研究科 分子神経科学 助教 村松里衣子

 この度は日本神経科学学会奨励賞という素晴らしい賞を賜りまして、大変光栄に存じます。選考委員の先生方ならびに日本神経科学学会の関係者の方々に心よりお礼申しあげます。受賞を励みに、今後も中枢神経疾患の治療を目指した研究に微力を尽くす所存でございますので、引き続きご指導ご鞭撻賜りますようどうかお願い申し上げます。
交通事故などによる脳挫傷や脊髄損傷、脳出血や脳梗塞などの脳血管障害、免疫応答が活性化する多発性硬化症などで、脳脊髄組織は傷害されます。傷害による細胞死を免れたとしても、神経回路が破壊されるため、様々な神経症状があらわれます。この重篤な症状を回避するには、神経組織を傷害から保護すること、主に免疫反応の制御が有望視されています。多くの中枢神経疾患で、傷害組織では活性化したT細胞の浸潤が観察されます。T細胞の活性化を促す分子機構は、神経症状の発症や増悪を抑制する上で重要と考えられています。
 私たちは、多発性硬化症に類似する脳脊髄炎マウスにおいて、repulsive guidance molecule-a (RGMa)という分子がT細胞を活性化させることを見出しました。RGMaは発生期の神経回路形成や細胞死、成体における神経回路修復に関わることが知られていましたが、免疫系における働きは不明でした。RGMaの機能阻害抗体を脳脊髄炎マウスに投与すると、脳脊髄炎に関連する神経症状の発症が抑えられました。また多発性硬化症患者さんの末梢血単核球にRGMa機能阻害抗体を処置すると、多発性硬化症の増悪に関わる炎症性サイトカイン産生が抑制されました。これらは、RGMaが多発性硬化症の治療に有望であることを意味します。
 免疫応答によりひとたび傷ついた神経組織は、自然に修復することはなく、神経症状が自然に回復することはないと考えられていました。しかし、傷害後に残存する神経細胞の軸索からはわずかに分枝が発芽し、新しく神経回路を構築することで、症状の自然回復が導かれることが、近年の研究から明らかになってきました。しかし、この神経組織の自己修復と呼べる現象は何故おこるのか、それを理解する手掛かりはありませんでした。私たちは、脳脊髄炎マウスの組織を経時的に観察し、神経回路の修復に先立ち血管新生が起こることを見出しました。そして、新生血管には神経回路の修復を促す働きがあることを突き止めました。成体の中枢神経回路の修復を促すメカニズムが生体に備わることが初めて明らかになり、また神経回路の修復が多発性硬化症に治療効果を発揮する可能性が示されました。
 これらの研究により、中枢神経組織を傷害・修復するメカニズムの一端を理解することができました。しかし、傷害された中枢神経環境は、時間経過に伴いドラスティックに変容するため、時空間的に病態形成を理解することが求められます。今後は特に心血管系と中枢神経系の関連という視点から中枢神経疾患の成り立ちを学び、中枢神経疾患の新規治療標的分子の発掘へ展開させていきたいと思います。
 本受賞に至るまで、本当に多くの方々にご指導ご支援をいただきました。研究の基礎と中枢神経系の魅力は、大学院博士課程において東京大学・大学院薬学系研究科の松木則夫教授、池谷裕二准教授、小山隆太助教および教室の方々からご教示いただきました。本受賞の対象となる研究は、大阪大学・大学院医学系研究科の山下俊英教授の研究室で行ったものになります。山下先生からは多くのチャンスと温かいご指導を賜り、共同研究者の先生方と教室の方々からもご支援や激励を頂きました。研究者仲間からの応援と家族の存在が、日々の生活を支えてくれています。お世話になった方々へこの場を借りてお礼を申し上げます。

受賞研究内容を議論する総説(Neuroscience Research掲載)
Muramatsu, R., Yamashita, T., 2014. Pericyte function in the physiological central nervous system. Neurosci. Res. 81-82, 38-41.


【略歴】
2003年 東北大学薬学部卒業
2005年 東北大学大学院薬学研究科修士課程修了
2008年 東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
2008年 日本学術振興会特別研究員
2008年 大阪大学子どものこころの分子統御機構研究センター特任助教
2010年 大阪大学大学院医学系研究科助教