【神経科学トピックス】
適切な意思決定を可能にする神経回路を同定

同志社大学大学院脳科学研究科
准教授 廣川 純也

ラットを用いた実験により、前頭葉の特定の神経回路が、適切な意思決定を行うために重要な役割を担っていることを発見しました。今回特定された神経回路を標的にすることで、意思決定に障害を示す依存症等の精神神経疾患をより効果的に治癒する方法の開発につながる可能性があります。

 我々は日常、様々な情報を統合して意思決定を下し行動しています。夕食に何を食べるのかをとってみても、財布の中身、健康、前日の献立など様々なことを考慮して決定します。これまでの研究から、前頭前野の一部の領域に障害を受けるとこのような情報の統合に支障をきたし、不適切な選択行動をしてしまうことがわかっていました。しかし、前頭前野の個々の神経細胞は一見、ランダムに活動しているように見えるため、神経回路レベルではどのような計算によってこれが実現されているのかは全くわかっていませんでした。

 我々はまずラットに、意思決定をする際に様々な情報を統合する必要がある行動課題を学習させました。この課題では、ラットは報酬の大きさ(水の量)が左右の選択肢で異なる状況下で、匂いを手がかりに左右選択(どちらかが正解)の意思決定を行います(図A)。この課題で報酬を最大限に得るためには、匂いを基に決めた選択に自信が無いときほど大きい報酬がもらえそうな方向を選択する必要があります(図B)。そのためには意思決定の自信(報酬確率)x報酬量という期待値を計算し、期待値が相対的に大きい選択肢を選ぶのが最適です。実際、このようなモデルによりラットの行動を予想してみると、その結果は動物の行動パターンとよく合致していました。この結果は、ラットがモデル通りの最適な意思決定をしていることを示します。

 次に、意思決定の脳内神経活動を調べるため、多数の極細ワイヤー電極(テトロード電極)を用いて、このような総合的な意思決定をラットが行っている際の前頭前野の個々の神経細胞の活動を大規模に計測しました(図C)。前頭前野は、感覚情報を集約し価値を付加することで意思決定に関わることがわかっていますが、神経細胞回路レベルでの計算過程については研究者によって見解が分かれています。そこで我々は、まず、特に仮定を置かずに、大規模に計測した神経活動データの中にどのようなパターンがあるのか解析しました。すると一見ランダムに見えた前頭前野の神経細胞群の神経活動が、実は9つのパターンに集約されることがわかりました。そして1つ1つのパターンを詳しく解析してみると、脳内神経活動を模倣したモデルの構成要素(意思決定の自信、報酬量、総合価値等)と良く一致していました(図D)。つまり、前頭前野の神経細胞は、意思決定の要素やその統合価値のそれぞれを担当する細胞グループとして分類できることが明らかになりました。

 前頭前野は集約した意思決定情報を様々な脳部位へ出力し行動に反映させていると考えられます。それでは、9つの神経細胞グループはこのような解剖学的な出力投射と関係があるのでしょうか?そこで光遺伝学と呼ばれる方法を用いて、前頭前野の多くの神経細胞の中から線条体へ投射する細胞だけを識別し、その細胞群が9つのうちのどの集団に属しているのかを調べました。具体的には、光に反応して神経細胞を活性化する遺伝子(チャネルロドプシン2)を、ウイルスを利用して線条体に出力を持つ神経細胞にだけに導入します。これにより、光を当てその反応をみることで計測している神経細胞が線状体に投射しているかどうかを識別することができます。すると、線条体に投射することが同定されたほとんどの神経細胞が「統合された価値」を示す集団グループに属していること、そして選択の結果(正誤)が明らかになった後も次の試行が開始するまで持続的発火することがわかりました(図D)。この結果から、前頭前野→線条体経路が統合価値を次の試行まで一時的に記憶することで最適な意思決定を可能にしていることが示唆されました。

 本研究は、意思決定時における前頭前野の神経細胞群の機能的構成を明らかにし、少なくとも一部の機能的集団と神経投射の間に密接な対応関係があることを示しました。この発見により、例えば、本研究で同定された神経回路(前頭前野→線条体投射)を標的とすることで、意思決定に障害を示す依存症などの精神神経疾患を、より効果的に治癒する方法の開発につながると考えています。

【論文】
Frontal cortex neuron types categorically encode single decision variables
Junya Hirokawa*, Alexander Vaughan*, Paul Masset, Torben Ott, and Adam Kepecs
Nature (2019), doi: 10.1038/s41586-019-1816-9
*は共同筆頭著者を示す。

A ラット用の総合的意思決定課題。ラットは中央の穴に鼻を入れて匂い刺激を待つ。二種類の匂いがランダムな割合で混ざった匂いが提示される。ラットはAの匂いが強ければ左の穴をBの匂いが強ければ右の穴を選択すると、報酬として水を得られる。間違った選択をした場合は何も得られない。より小さな報酬 (小報酬)が与えられる側は約80試行ごとに切り替わる。
B この課題では、ラットは匂いの判別に自信がある場合は正しい方向を選び、自信がない場合は大きい報酬側を選ぶことでトータルの報酬量を最大化できる。
C 前頭前野に記録電極を慢性的に埋め込み、課題遂行中の神経活動を記録した。さらに光遺伝学的手法により前頭前野から線条体へ投射する細胞の機能を解析した。
D 多数の神経細胞の活動のクラスター分析により、個々の神経細胞の活動パターンの類似性から前頭前野の細胞は9種類のグループにわけられ(色は相関の強さを表す)、それらは最適な意思決定に必須の情報を符号化していた。

【研究者の声】
本プロジェクトは私が2011年にコールドスプリングハーバー研究所のAdam Kepecs研に留学したときに始まり、現所属の同志社大学に異動後の実験データも加え、受理まで結局8年かかりました。研究に対して真摯で妥協という言葉を知らないKepecs先生、重要な解析データを提供してくださった共著者の方々には、深く感謝いたします。また論文が出ずに苦しんでいる私に研究を発展させることができる研究環境を提供し、激励、指導をして下さった同志社大学の櫻井芳雄先生に心より感謝致します。

【略歴】
2008年3月 総合研究大学院大学 基礎生物学専攻 博士課程修了
2008年4月-2010年12月 基礎生物学研究所 脳生物学部門 研究員
2011年1月-2015年6月 コールドスプリングハーバー研究所 研究員
2015年7月-現在 同志社大学 大学院脳科学研究科 神経回路情報伝達機構部門 准教授