神経回路リモデリングにおいて特定のニューロン構造を選択的に除去する
メカニズム
東京大学理学系研究科生物科学専攻脳機能学分野
特任助教
古澤孝太郎
発達期の神経回路を構成するニューロンは、軸索・樹状突起・シナプスなど特定のニューロン構造を選択的に除去することにより、機能的な情報処理回路へと成熟します。本研究では、ショウジョウバエ神経回路を実験モデルとして、シナプスと樹状突起という異なるニューロン構造が選択的に除去される時空間制御メカニズムを明らかにしました。
神経回路の大まかな配線は胎児期に形成されますが、その後の発達過程において不要な回路を除去する神経回路リモデリングを通じて機能的な情報処理回路へと成熟します。これまで、神経回路リモデリングの制御メカニズムは、軸索・樹状突起・シナプスなどの異なるニューロン構造ごとに研究されてきましたが、単一ニューロン内のニューロン構造がそれぞれ選択的に除去される時空間制御メカニズムは全く理解されていませんでした。
ショウジョウバエ感覚ニューロンは、幼虫期において樹状突起を体表に張り巡らせ、軸索を腹側神経索へと伸ばしシナプスを形成しますが、その後の発達過程において、自身の樹状突起およびシナプスを大規模に除去させます。そこで、筆者らはショウジョウバエ感覚ニューロンを実験モデルとして用いることにより、ニューロン構造(シナプス・樹状突起)選択的除去メカニズムの解明に繋げることができると考え研究に取り掛かかりました。
まず、シナプス除去、および樹状突起除去に必要な遺伝子を探索したところ、樹状突起除去にはCullin1、シナプス除去にはUbe3aが機能するという、異なるE3ユビキチンリガーゼによるニューロン構造の選択的除去メカニズムが明らかになりました(図A)。
次に、Ube3aがシナプスを特異的に除去するメカニズムを探求しました。Ube3aの発現レベルをニューロン構造ごとに比較したところ、Ube3aはシナプスに強く局在することがわかりました。さらに、キネシンモータータンパク質の機能欠失においてUbe3aのシナプス局在が阻害されることから、Ube3aはキネシンモーター依存的にシナプスへと輸送されることが明らかになりました(図B)。次に、Ube3aの下流経路を検証しました。Ube3a機能欠失におけるシナプス除去阻害は、BMP受容体の機能欠失によりレスキューされたことから、Ube3aはBMP受容体の分解を介して下流シグナルを抑制することにより、シナプス除去を誘導することが強く示唆されました(図B)。
本研究では、ニューロン構造の選択的除去メカニズムをはじめて示しましたが、筆者らはそのメカニズムの一端を明らかにしたに過ぎません。今後は、この研究において新たに確立された実験モデルを駆使することにより、ニューロン構造選択的除去の分子基盤の解明に貢献したいと考えております。
<掲載ジャーナル>
Presynaptic Ube3a E3 ligase promotes synapse elimination through down-regulation of BMP signaling.
Furusawa K, Ishii K, Tsuji M, Tokumitsu N, Hasegawa E, Emoto K.
Science 381: 1197-1205, 2023.
https://doi.org/10.1126/science.ade8978
<図の説明>
E3ユビキチンリガーゼによるニューロン構造選択的除去メカニズム
- E1ユビキチン活性化酵素(Uba1)は、シナプス除去と樹状突起除去の両方に必要であるが、その下流において異なるE3ユビキチンリガーゼが機能する。Ube3aはシナプス除去を誘導する一方で、Cullin1は樹状突起除去を誘導する。
- Ube3aはキネシンモータータンパク質依存的にシナプス前部へと輸送され、BMP受容体の分解を介してシナプス除去を誘導する。
<研究者の声>
私はショウジョウバエ感覚ニューロンの樹状突起除去時に発生するCa2+振動の美しさに魅了され、この研究を開始しました。C4daニューロンを実験モデルに、ニューロン構造再編過程の詳細な観察を通じて、ニューロン構造選択的除去メカニズムの理解を深めることができ心から嬉しく思います。責任著者である榎本和生先生をはじめ、共著者の方々、お世話になった皆様にこの場を借りて御礼申し上げます。
<略歴>
東京都立大学理学系研究科にて日本学術振興会特別研究員(DC2)(2016年~2018年)を経て博士(理学)を取得(2018年)。その後、東京大学理学系研究科脳機能学分野にて日本学術振興会特別研究員(PD)(2018年~2021年)を経て現職。