私たちの脳は、日々の体験をすべて記憶として残すのではなく、重要なものを取捨選択しています。特に、「繰り返された体験」は記憶に残りやすいことが知られていますが、脳がどの体験を記憶として安定化させるのか、その仕組みは解明されていませんでした。体験の記憶は、神経細胞群（エングラム）に保存され、その指標として遺伝子マーカーFosが用いられてきましたが、記憶の安定化には別の要素が関与している可能性が示唆されていました。本研究では、神経細胞と相互作用しながら記憶に関与する非神経細胞「アストロサイト」に着目し、記憶の安定化における役割について詳細に調べました。

　まず、全脳かつ単一細胞レベルでFosを発現するアストロサイトを可視化・解析する新たなツールを開発しました。マウスが床から流れる静電気によって恐怖を体験した時（1回目）と、後日、同じ文脈でその恐怖を思い出している時（2回目）のFos発現アストロサイトとエングラムの分布を全脳で解析しました。その結果、エングラムは1回目・2回目ともに多数の領域で観察されましたが、Fos発現アストロサイトは2回目の体験時にのみ恐怖記憶と関連の深い扁桃体を含む複数領域で観察されました。アストロサイトのFos発現が誘導されるメカニズムについて、扁桃体で調べたところ、(i)1回目の体験から数時間~数日後にアストロサイトのアドレナリン受容体の発現が増加しました。さらに、(ii)2回目の体験時にノルアドレナリンおよびエングラムからの情報が合わさることで、アストロサイトでのFosの発現が誘導されることが明らかになりました。これは神経細胞にはない、アストロサイト固有のゆっくりとした時間スケールの反応です。

　記憶におけるFos発現アストロサイト固有の機能を調べるため、これらの細胞のみの機能を選択的に抑制する新規ツールを開発しました。このツールを扁桃体アストロサイトに発現させたマウスは、恐怖を思い出すことが難しくなっている様子が観察され、記憶が不安定になることがわかりました。一方で、アドレナリン受容体の発現を強制的に引き上げてFos発現アストロサイトの数を増やすと、恐怖を思い出しやすくなるだけでなく、恐怖を体験した状況とは別の文脈でも恐怖を感じるようになり、記憶の過剰な安定化と汎化(PTSDのような症状)がみられました。

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